Bakteriophagen – 100 Jahre alte Therapie
erlebt Revival!

Zunehmende Unwirksamkeit der Antibiotika infolge von Resistenz-Bildungen und die Störung des Gleichgewichtes des körpereigenen Mikrobioms (1) stellen Mediziner bei der Behandlung von bakteriell verursachten Entzündungen vor zunehmende Herausforderungen. Kann die in östlichen Ländern seit langem standardmäßig  mit Erfolg angewendete Therapie mit Bakteriophagen auch in Deutschland, wo diese Therapie nach Aufkommen der Antibiotika lange als ,,überholt“ galt, heute als gute Ergänzung oder gar Alternative eingesetzt werden (2)?

Dieses Thema wurde von mir, leicht abgewandelt und gekürzt  bereits in Artikeln in der  Zeitschrift für ,,Gynäkologie und Geburtshilfe“ in der aktuellen Ausgabe (Juli 2020)  veröffentlicht. Er gehört zu den Artikeln, die immer wieder überarbeitet werden, weil ich glaube, dass das Thema uns in Zukunft weiter beschäftigen wird.

Anwendungsgebiete

Die Erforschung und der jahrelange Einsatz im Osten hat bereits in der Vergangenheit eine ungeahnte Fülle an medizinischen Anwendungs-Möglichkeiten aufgezeigt. Bakteriophagen werden dort wegen ihrer erstaunlichen Fähigkeiten schon länger nicht nur in der Forschung sondern auch in der praktischen Medizin bei folgenden Erkrankungen eingesetzt:

• Verdauungsprobleme
• Damentzündung,
• Lungenentzündung
• Therapie von onkologischen Erkrankungen (,,Krebs“)
• Autoimmunerkrankungen
• Stoffwechselerkrankungen wie Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus)
• Wundinfektion,
• Harnwegsinfekt,
• Knochenentzündung (Osteomyelitis)
• Entzündung des Ohres (Otitis)

 

Was sind Bakteriophagen und was macht sie so besonders?

Phagen sind Viren, die sich darauf spezialisiert haben, jeweils ein  Bakterium bzw. einen bestimmten Bakterienstamm zu befallen (3,4) Sie binden spezifisch an Bakterien einer bestimmten Art beziehungsweise zum Teil nur bestimmter Stämme einer Art und injizieren ihr Erbgut. Dieses wird dann im Bakterium vervielfältigt, um neue Phagen zu bilden.

Man findet sie natürlicherweise überall dort, wo auch die Bakterien zu finden sind (5), d.h. auch im menschlichen Körper oder in der Umwelt. Deshalb gibt es auch keine Allergien. Da sie meist wesentlich kleiner als die Bakterien sind, lassen sie sich relativ problemlos abfiltrieren. Zu Therapiezwecken gibt es Phagenbanken. Dort werden Phagen gezielt hergestellt. Es gibt dort aber auch schon Phagen-Mischungen  für die häufigsten Erkrankungen.

Sie sind selbst nicht zur Fortpflanzung fähig, sondern benötigen dazu einen Wirt (6). Da meist mehrere Bakterienarten an einer Infektion beteiligt sind, kommen dann Phagencocktails (Mischung verschiedener Phagenarten) (7) zum Einsatz.

Was ist eine Antibiotikum-Resistenz?

Bakterien, die gegen Antibiotika resistent geworden sind haben sich im Laufe der Zeit an deren Wirkung angepasst, sodaß sie ihnen nichts mehr anhaben können. So gibt es heute bakterielle Infektionen der Lunge, die nicht mehr gängige Antibiotika wie Beta-Lactam-Antibiotika (z.B. Amoxicillin) ansprechen. Selbst sogenannte Reserve-Antibiotika, die dann eingesetzt werden, können bei sogenannten Multi-resistenten Keimen leider manchmal nichts mehr ausrichten. Zwar gibt es auch eine Reihe körpereigener Abwehrsysteme, die alles daransetzen, die Infektion einzudämmen, auch Fieber gehört dazu, aber wenn die Bakterien dennoch überhand nehmen, kann es zum Tod kommen.

Warum Antibiotika die Abwehr schwächen können

Der Grund ist simpel. Antibiotika werden immer häufiger schon bei relativ milden Infekten verordnet und zum anderen werden sie bei der Produktion unserer Nahrung, insbesondere bei der Tiermast verwendet. Dadurch kommen krank machende Keime, die oft in geringer Zahl dauerhaft in unserem Organismus leben, immer ,,mal´wieder“ mit Antibiotika in Berührung. Viele Keime, die, wenn sie überhand nehmen würden, zu Krankheiten führen könnten, werden dann abgetötet.

1. Mutierte Keime können sich besser vermehren

Allerdings überleben auch immer wieder eine paar wenige Keime. Bei ihnen haben sich durch Mutationen, wie sie ab und zu bei Zellteilungen vorkommen, geringe Veränderungen ergeben. So können sie die Angriffsmöglichkeit des Antibiotikums blockieren.

Sie vermehren sich nun plötzlich besser, weil sie nicht mehr eliminiert werden. Das wird dadurch begünstigt, dass unsere physiologischen ,,Abwehrkeime“ des körpereigenen Mikrobioms (die Summe der Keime, die im und auf dem Menschen leben und das maßgeblich am Immunsystem beteiligt ist) auch abgetötet werden.

2. Das Mikrobiom wird geschwächt

Erst in jüngster Zeit haben wir damit begonnen, das Ausmaß der Bedeutung des Mikrobioms (die Gesamtheit aller Keime)  für den menschlichen Organismus zu ermessen. Die Erkenntnis, dass viele Bakterienstämme  für das Immunsystem, die Verdauung, die Signalübertragung und viele anderen Abläufe  von großer Bedeutung sind, hat uns auch bei der sorglosen Anwendung der relativ unspezifischen Antibiotika umdenken lassen, da sie das empfindliche Gleichgewicht der Keimverhältnisse  leicht stören können.

Nach einem Antibiotika-Angriff werden so nicht nur die Abwehr-Funktionen, sondern auch die anderen vielfältigen Funktionen des Mikrobioms häufig gestört, was natürlich auch oft zusammenhängt.  So schädigen Antibiotika beispielsweise die konkurrierende Bakterienflora von Candida albicans (eine Pilzart), die sich dadurch plötzlich explosionsartig vermehren und unter anderem neben Verdauungsstörungen bei abwehrgeschwächten Patienten zu schweren Systemmykosen führen können. Deshalb ist es auch so wichtig, das Darmmikrobiom nach langer Antibiose wieder aufzubauen.

Zwar können Bakterien durch Mutation auch gegen Phagen resistent werden, allerdings verlieren sie dabei oft an Virulenz. Außerdem kommt es schnell zur Bildung neue Phagentypen, die dann auch die resistenten Bakterien abtöten können.

Ein Hinweis, dass Phagen in gewisser Weise lernen, sich auf ihren Wirt einzustellen, zeigt sich auch in einer 2018 publizierte Studie aus Tiflis (8). So verbesserte sich die Empfindlichkeit für uropathogene Bakterien gegenüber Pyo-Bakteriophagen von 41% (48/118), nach einigen Anpassungszyklen auf 75% (88/118).
Menschliche Zellen können übrigens auch Antikörper gegen Phagen produzieren. Dies ist wahrscheinlich der Grund, weshalb man einen bestimmten Phagen nur einmal zur intravenösen Behandlung verwenden kann (9).

Probleme bei der Anwendung

Applikationsart

Ein Problem, bei der Anwendung von Phagen als Tabletten oder Kapseln ist, das viele von ihnen den Wirkort nicht erreichen, da sie vorher im Verdauungstrakt eliminiert werden. Lokale Anwendungen (zum Beispiel bei Applikation in die Harnblase oder auf Wunden wirken hingegen schon ziemlich gut.

Zeitpunkt

Außerdem ist der Zeitpunkt der Gabe wichtig. So hat man gemerkt, dass das Phagenmedikament mit der Zeit immer unwirksamer wird, weil die Phagen nach und nach absterben. Es ist also schwierig, ein standardisiertes Medikament herzustellen, dass immer eine gleichbleibende Konzentration hat.

Dosierung/Konzentration

Denn ist die Konzentration im Phagenmedikament an Phagen zu gering, wirkt es nicht mehr richtig. Das Problem ist, dass Phagen einen Wirt zur Vermehrung brauchen, der natürlich vor der Anwendung nicht vorhanden ist. Dieses Problem wurde übrigens auch manchen Studien, die wider Erwarten einen negativen Ausgang zeigten, zum Verhängnis. Hier zeigte sich am Anfang eine sehr gute Wirkung, allerdings gegen Ende eine sehr schlechtes. Untersuchungen zeigten dann, dass die Konzentration im Medikament an Phagen so stark gesunken war, dass es unwirksam geworden war.

Dies spielt aber auch im Körper eine Rolle, denn Phagen arbeiten also umso besser, je mehr ,,ihrer “ spezifischen Bakterien sie zur Verfügung haben. Am Anfang sind das viele, die Phagen können sich ,,wie verrückt“ vermehren. Mit der Zeit sind aber alle Bakterien ,,aufgebraucht“, die Phagen können sich nicht mehr fortpflanzen. Ist dies relativ bald erreicht und überleben nur ein paar Bakterien, können sich diese nach dem Ableben der Phagen wieder munter weiter vermehren.

Aber Phagen können sich, wie oben beschrieben auch in gewisser Weise auf ,,ihre“ Bakterien einstellen und haben weitere Eigenschaften, die noch gar nicht alle erforscht sind.  Manchmal kann auch der kombinierte Einsatz mit Antibiotika sinnvoll sein … Also spiel auch die Dosierung und die Zeit bei der Gabe eine

Ein zweites Problem ist die sehr spezifische Wirkung von Phagen. Oft sind an Infektionen verschiedene keime beteiligt. Auch dauert es, bevor man das genaue Keimspektrum ermittelt hat. Deshalb gibt es mittlerweile Phagenmischungen mit verschiedenen Phagen, die in sogenannten Phagenbanken gespeichert werden. Bei schweren Infektionen kann man so, bis zur genauen Diagnostik, vorgefertigte Mischungen geben, die dem Keimspektrum wohl am ehesten entsprechen.

Lytische und lysogene Zyklen

Man unterscheidet bei Phagen den lytischen vom lysogenen Zyklus (10)

Das im Bakterium entstandene Phagen-Erbgut, lebt entweder in dem Bakterium weiter und vermehrt sich mit ihm als sogenannte Prophagen (lysogener Zyklus) oder es bilden sich neue  Phagen mit Hilfe des Bakterien-Erbgutes und töten diese dabei ab (lytischer Zyklus).       

Der lytische Zyklus

Bei ersterem wird das Genom des befallenen Bakteriums zur Virusproduktion umprogrammiert. Danach lysiert das Bakterium  (es löst sich auf) und die produzierten Phagen werden freigesetzt. Das Bakterium geht dabei zugrunde. Der Nachteil ist, dass die Vermehrung der Phagen nur solange vonstatten gehen kann, wie noch Bakterien vorhanden sind. Deshalb gibt es auch Ausnahmen, bei der die neuen Phagen randständig in Vesikeln abgeschnürt und freigesetzt werden, wobei das Bakterium dabei nicht zugrunde geht.

Der lysogene Zyklus

Beim sogenannten lysogenen Zyklus wird das Virengenom in das Bakteriengenom eingebaut.
So entsteht der Prophagen. Bei der Zellteilung der Wirtszelle teilt sich das Virus-Genom jedes Mal mit und findet so schnelle Verbreitung.
Wenn das Bakterium aber Stressoren ausgesetzt wird, wie Strahlen, Gifte, Tumoren oder Infektionen, geht der lysogene in den lytischen Zyklus über, wobei sich die Prophagen zu Phagen entwickeln, freigesetzt werden und dabei das Wirts-Bakterium zugrunde geht.

Besondere Eigenschaften von Phagen

Die Phagen-DNA kann auch als Transporter für Medikamente wie Antibiotika (11, 12) oder Chemotherapeutika (13) eingesetzt werden, welche dann die Zelle zerstören.

Dies könnte ursächlich dafür sein, dass, wie in Untersuchungen herausgefunden, Antibiotika manchmal wieder wirksam sein können, wenn man Phagen zugibt.  Dadurch war übrigens auch die Bekämpfung von sogenannte Biofilmen  im Labor  möglich und eventuell könnte bei einem supplementiven (ergänzendem) Einsatz der Phagen die Menge der verabreichten Antibiotika verringert werden (24).

Lysogene Phagen können sich unter bestimmten Bedingungen auch aus dem Genom herauslösen und sich auf andere Bakterien übertragen, wobei sie dann den lytischen Phagen ähnlich sind. Dies ist besonders bei der Informationsübertragung hilfreich (4). Bei der Gen-
Sequenzierung fiel auch auf, dass in der menschlichen DNA Gensequenzen von völlig anderen Organismen gefunden wurden, so beispielsweise des zellulären Immunsystems, wobei fast die Hälfte von Viren stammt. ,,Eingebaute Viren“ schützen also die Zelle vor
weiteren Virusinfektionen, wobei sich mit der Evolution komplexe Abwehrmechanismen entwickelt haben (25,26)!

Entwicklung der Bakteriophagen-Therapie

Bereits im Jahre 1915 entdeckte erst Frederick Twort (14) und kurz darauf auch Felix d’Hérelle 1917 (15) die Bakteriophagen. Schon kurze Zeit später kamen sie bei der Bekämpfung von Pest und Cholera erfolgreich zum Einsatz. 1923 gründete D´Herelle gemeinsam mit seinem Freund Georgi Eliava das bis heute weltweit bekannte
Eliava-Institut im georgischen Tiflis (16). Von dort aus verbreitete sich die Phagentherapie rasch weiter, da besonders in Zeiten des kalten Krieges Antibiotika knapp waren. So belieferte das Institut zu seinen Hoch-Zeiten mit 1500 Mitarbeitern die gesamte Sowjetunion
mit Medikamenten. Obwohl man schwere Infektionen seit den 40er Jahren zunehmend mit Antibiotika behandelte, wurden sie besonders in Georgien und Rumänien bei speziellen Indikationen weiter angewandt. Dort durchgeführte Studien wurden im Westen in Zeiten des ,,eisernen Vorhanges“ allerdings nicht bekannt (17).

Seit 2005 gibt es auch in Warschau eine auf Bakteriophagen spezialisierte Ambulanz, wobei Bakteriophagen-Präparate  in Russland und in anderen osteuropäischen Staaten in den Apotheken verkauft werden.

2018 wurde der Nobelpreis in Stockholm an Sir Gregory Paul Winter und George Pearson Smith  für die Entwicklung  des sogennannten Phagen-Displays  zur Produktion von Antikörpern, die  von einer Zelllinie (einem Zellklon) produziert und gegen eine einzelne definierte Bindestelle des Antigens gerichtet sind (27).

Derzeitiger Stand der Phagentherapie in westlichen Ländern.

Trotz 100jähriger guter Erfahrungswerte im Osten fanden die Vorteile der Bakteriophagen für die klinische Therapie im Westen seit dem Aufkommen der Antibiotika in den 40ern kaum mehr Beachtung. Erst mit dem Aufkommen der Problematik der Multiresistenzen und
engagierten Medizinern, die mit einer Anwendung in Einzelfällen spektakulär Leben retteten, wurde die westliche Welt wieder auf die Phagentherapie aufmerksam (18,19). Neben der amerikanische Medizinerin Steffanie Strathdee (University of California, San Diego, siehe oben) , die mithilfe der Phagentherapie 2015 ihrem Mann Tom Patterson rettete, konnte später auch Carnell Holdaway (20) und einige andere durch die Phagentherapie überleben.
Auch in Deutschland wurde man in den letzten Jahren auf die Phagentherapie aufmerksam.
Dennoch gibt es zum aktuellen Zeitpunkt noch keine abgeschlossenen prospektiven, randomisierten Doppelblindstudien, die den Ansprüchen für eine Zulassung in Deutschland genügen würde.

So gilt hier die Phagentherapie als in ihrer Wirkung (noch) nicht erwiesen und ist daher aktuell nicht zulassungsfähig. Sie darf nach Artikel 35 der Deklaration von Helsinki (22) nur in Notsituationen und mit Zustimmung des Patienten eingesetzt werden. Allerdings ist die magistrale Anwendung (d.h. Arznei nach ärztlicher Vorschrift individuell hergestellt) in Einzelfällen bereits möglich.
Außerdem sind bereits viele hoffnungsvolle Projekte am Laufen. Unter anderem müsste

die Phage-4-Cure Studie (23),

deren Ziel es ist, Bakteriophagen als zugelassenes Arzneimittel gegen bakterielle Infektionen je nach Wirksamkeit zu etablieren, in Bälde abgeschlossen sein.
Beteiligt sind:

• das Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin (ITEM),
• das Leibniz-Institut Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen (DSMZ),
• die Charité – Universitätsmedizin Berlin und
• die Charité Research Organisation (CRO).

Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) finanziert das Projekt über drei Jahre mit knapp vier Millionen Euro. Die Pharmaindustrie ist nicht beteiligt.

In Deutschland gibt es noch weitere Projekte, wie Phagoflow am Bundeswehr-Krankenhaus in Berlin (hauptsächlich chirurgischer Einsatz) . Dabei untersuchten Prof. Willy und sein Team  eine topische Applikation von Phagen direkt in Wunden mit Biofilm-assoziierten bakterielle Infektionen.

Außerdem gibt es  viele weitere Forschungsprojekte, die Grund zur Hoffnung geben, dass bei guter Ergebnislage die Phagentherapie mit all ihren Möglichkeiten auch in Deutschland in Bälde zugelassen werden kann.

FAZIT:

„Letztlich hängt der Erfolg einer Phagentherapie von der optimalen Dosierung, dem richtigen Timing und einer geeigneten Applikation der Bakteriophagen ab“, betont Theuretzbacher im Gespräch mit dem Deutschen Ärzteblatt (25).

 

Empfehlung:

Beispiel Phagenbehandlung Tom Patterson – Wunderheilung mit Phagentherapie

Literatur

Diesem Artikel wurde häufig noch etwas hinzugefügt  und auch noch in der Zukunft wird er, je nach Stand, weiter ergänzt, ggf. noch einmal bei einer Fachzeitschrift eingereicht.  Daher ist die Listen eventuell etwas unvollständig und noch nicht alphabetisch geordnet.

(1) Wagner, A. (Dr. Nessy), Das Mikrobiom: Unser unterschätztes „Organ“; 2/2020: 13-17 Die Naturheilkunde
(2) Kutter, E., De Vos, D., Gvasalia, G., Alavidze, Z., Gogokhia, L., Kuhl, S., et al. (2010). Phage therapy in clinical practice: treatment of human infections. Curr. Pharm. Biotechnol. 11, 69–86. doi: 10.2174/138920110790725401
(3) Mzia Kutateladze, Revaz Adamia: Bacteriophages as potential new therapeutics to replace or supplement antibiotics. In: Trends in Biotechnology. Band 28, Nr. 12, 1. Dezember 2010, S. 591–595, doi:10.1016/j.tibtech.2010.08.001(sciencedirect.com )
(4) Ryszard Międzybrodzki, Jan Borysowski, Beata Weber-Dąbrowska, Wojciech Fortuna, Sławomir Letkiewicz: Chapter 3 – Clinical Aspects of Phage Therapy. In: Advances in Virus Research (= Bacteriophages, Part B). Band 83. Academic Press, 1. Januar 2012, S. 73-121 ( sciencedirect.com )
(5) Theodor Dingermann, Ilse Zündorf: Biologische Waffen gegen
Bakterien. In: Pharmazeutischen Zeitung. online. 35/2016.
(6) Moelling, K.; Viren gegen multiresistente Bakterien. Teil 1: Was sind Phagen? 7/2019 – Science Blog
(7) D. H. Duckworth, P. A. Gulig: Bacteriophages: potential treatment for bacterial infections. In:  BioDrugs . Band 16, Nr. 1, 2002, S. 57–62, PMID 11909002.)
(8) Leitner, L., Sybesma, W., Chanishvili, N., Goderdzishvili, M., Chkhotua, A., Ujmajuridze, A., et al. (2017). Bacteriophages for treating urinary tract infections in patients undergoing
transurethral resection of the prostate: a randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial. BMC Urol. 17:90. doi: 10.1186/s12894-017-0283-6

(9) Thomas Häusler: The advantages and disadvantages of phage therapy. In: Binturong. Abgerufen am 17. Mai 2019 http://www.thomashausler.com/the-advantages-and-disadvantages-of-phage-therapy/)

(10) D. M. Knipe, P. M. Howley, D. E. Griffin, (Hrsg.): Fields Virology. 5. Auflage, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2007,  ISBN 978-0-7
11) Yacoby, H. Bar, I. Benhar: Targeted drug-carrying bacteriophages as antibacterial nanomedicines. In: Antimicrob. AgentsChemother. Band 51, Nr. 6, 2007, S. 2156–2163, doi:10.1128/AAC.00163-07, PMID 17404004, PMC 1891362 (freier Volltext)
(12) Yacoby, M. Shamis, H. Bar, D. Shabat, I. Benhar: Targeting antibacterial agents by
using drug-carrying filamentous bacteriophages. In: Antimicrob. Agents Chemother. Band 50, Nr. 6, 2006, S. 2087-2097, doi:10.1128/AAC.00169-06, PMID 16723570, PMC 1479106 (freier Volltext).)
(13) H. Bar, I. Yacoby, I. Benhar: Killing cancer cells by targeted drug-carrying phage nanomedicines. In: BMC Biotechnol. Band 8, 2008, S. 37, doi:10.1186/1472-6750-8- 37, PMID 18387177, PMC 2323368 (freier Volltext) – (biomedcentral.com).)
(14) Twort FW (1915) An investigation on the nature of ultra-microscopic viruses. Lancet 186:1241–1243 CrossRefGoogle Scholar
(15) William C. Summers (2016) Félix Hubert d’Herelle (1873–1949): History of a scientific mind, Bacteriophage, 6:4, e1270090, DOI: 10.1080/21597081.2016.1270090
(16) Chanishvili, N. (2012). A Literature Review of the Practical Application of Bacteriophage Research. Tbilisi: George Eliava Institute of Bacteriophage, Microbiology and Virology. Eine Zusammenfassung dieser Veröffentlichungen ist 2011 auf Englisch
erschienen. Nova Science, New York 2011, ISBN 978-1-62100-851-4
(17) Sumers W.C. (2017) The Discovery of Bacteriophages and the Historical Context. In: Harper D., Abedon S., Burrowes B., McConville M. (eds) Bacteriophages. Springer, Cham
(18) UC San Diego Health (2018-06-21), Turning a Phage: Innovative Therapy Clears Infection and Allows Heart Transplantion, retrieved 2019-05-16
(19) Spencer, Helen; Hatfull, Graham F. et al. : Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus. (May 2019) Nature Medicine. 25 (5): 730–733. doi:10.1038/s41591-019-0437-z. ISSN 1546 170X. PMC 6557439. PMID 31068712.
(20) Genetically Modified Viruses Help Save A Patient With A ‚Superbug‘ Infection NPR.org. Retrieved 2019-05-16.
(21) Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH))  doi ipaht.ucsd.edu

(22) Deklaration von Helsinki – Ethische Grundsätze für die medizinische Forschung am Menschen. (Memento vom 13. November 2012 im Internet Archive) Weltärztebund, 2008.
https://web.archive.org/web/20121113075422/http://www.bundesaerztekammer.de/downloads/DeklHelsinki2008.pdf)

(23) Phage4Cure Informationsseite https://phage4cure.de/de/weitere-phagenprojekte-und- informationsseiten/

(24) Zitat Christine Rohde, Kuratorin der Arbeitsgruppe Bakteriophagen am Leibniz-Institut DSMZ GmbH, Braunschweig

(25) „Auf der Suche nach Alternativen“ (Deutsches Ärzteblatt Heft 45, 8. November 2019)

(26)„Was lange währt, wird endlich…zugelassen?“ (Laborjournal 11/2019).

(27) Nobelpreise 2018: Von scharfgestellten Immunzellen und Antikörpern aus Viren, 12/2018 vfa Bio, die forschenden Pharma-Unternehmen  https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2018/press-release/